אביו: ר' ישראל.
אמו: מרת דינה מלכה.
אשתו: מרת גולדה (בזיווג ראשון), מרת שפרינצה (בזיווג שני).
בנו: מזיווג שני – יקותיאל שלמה.
בנותיו: מזיווג שני – שמחה (בעלה יחיאל לוריא), שרה (בעלה ר' זאב בנימין וולף לוריא), תהילה (בעלה דוד קצנלבוגן).
אחיו: ר' אהרן, ר' אליעזר, ר' יוסף, ר' יצחק.
אחיותיו: מרים בילא (בעלה המקובל ר' פינחס הלוי הורוויץ), קנדל (בעלה דוד יחיאל דרוקר), שיינדל.
סבא: ר' יוסף (מצד אביו), ר' אליעזר יחיאל ליפמן (מצד אמו).
סבתא: מרת דינה מלכה [גיטל] (מצד אביו), מרת דרייזל מרים (מצד אמו).
מורו: ר' שלום שכנא מלובלין.
מתלמידיו: ר' חיים (בעל "ויכוח מים חיים"), ר' דוד גנז (בעל "צמח דוד").

גדול פוסקי אשכנז שסמכותו הוכרה לדורות נולד בשנת ה'ר"ף לערך בקראקא (פולין). מכונה 'איסרליש' על שם אביו – ר' ישראל, כלומר בנו של ר' איסר'ל [ישראל].
מילדותו שקד על לימוד התורה והתפרסם בכישרונותיו המיוחדים, בפקחותו ובענוותנותו. אביו שנודע כעשיר גדול ובעל השפעה בארמון המלכות החליט לשלוח אותו ללמוד בישיבת ר' שלום שכנא בלובלין (פולין) ובגיל 13 הוסמך לרבנות.
נשא לאישה את בתו של ראש הישיבה (ר' שלום שכנא) וכעצתו חזר להתגורר בקראקא בבית הוריו העשירים שדאגו לפרנסתו על מנת שיוכל להמשיך לשקוד על לימוד התורה.
לאחר שאמו נפטרה ייסד אביו בית כנסת לזכרה והמונים נהרו לבית הכנסת על מנת להאזין ולהשתתף בשיעוריו. מארצות אירופה השונות – איטליה, בוהמיה, גרמניה, ליטא, רוסיה ועוד פנו אליו בשאלות הלכתיות ובבקשת עצה בענייני הקהילות וקיבלו את פסקי הלכותיו ללא ערעור. העניק צדקה ביד רחבה, השתדל מאוד לסייע לנזקקים וכאות הוקרה החליטה הקהילה בקראקא למנותו לחבר בית הדין.
לאחר שנולדו להם 3 בנות זוגתו חלתה לפתע ובשנת ה'שי"ב נפטרה.
בשנת ה'שי"ג נבחר לראש בית הדין בקראקא ונשא לאישה את בתו של ר' מרדכי גרשון [אחות חברו לבית הדין – ר' יוסף כץ (בעל "שארית יוסף")].
בחורף שנת ה'שט"ז עם פרוץ המגיפה בקראקא עבר למשך תקופה קצרה לעיירה שידלוב ועל אף חוסר הנוחיות לא הפסיק לשקוד על לימוד התורה, כתב את ספרו "מחיר יין" ובפורים שלח אותו לאביו כ'משלוח מנות'. בחלוף המגיפה שב לקראקא, סייע למשפחות שכולות ופעל רבות לשיקום העיר. הקים ישיבה אליה נהרו תלמידים מרחבי פולין ומארצות סמוכות וכלכל את תלמידיו מכספו. למד אסטרונומיה, מתמטיקה, פילוסופיה וקבלה, כתב 33 ספרים ובהם ספר על מהלך הכוכבים, ביאור על ספר הזוהר, יסודי תורת הקבלה ועוד. שלל את דעת הפילוסופים ששלטה בזמנו שקיימים בעולם ארבעה יסודות בלבד – אש, מים, רוח ועפר והניח את היסוד ל"תורת האטום" בחידושו שהקדוש ברוך הוא ברא את העולם מחלקים קטנים. היה הרב הראשון בפולין שכתב ספרים שהתפרסמו בכל העולם, בלילות השיב לשאלות שהופנו אליו מכל קצוות תבל, התקבל בקהילות אשכנז כפוסק אחרון עד סוף כל הדורות ודעתו מכרעת נגד דעתו של ר' יוסף קארו. כונה – הרמב"ם של יהדות פולין וכמו על הרמב"ם אמרו עליו 'ממשה ועד משה לא קם כמשה בישראל'. כתב ספר תורה מטופס עתיק של "תיקון סופרים" ששלח אליו ר' יוסף קארו וקראו בו בבית הכנסת בקראקא רק ביום הכפורים. התכתב עם ר' שלמה לוריא [המהרש"ל] ומרוב הערצתו אליו גנז את מכתביו בספרי הקודש שלו. גילה כי היות ור' יוסף קארו הקדימו בפרסום הספר "בית יוסף" על "ארבעה טורים" [שכתב ר' יעקב בן אשר] על כן כתב בספרו "דרכי משה" הגהות והערות בלבד.
בשנת ה'של"ב השיב את נשמתו ליוצרה ויום פטירתו חל תמיד באותו יום בשבוע שחל בו פורים באותה שנה.
מספריו:
• דרכי משה: על ארבעה טורים (ק1/ק2)
• המפה: על השולחן ערוך
• מידות המקדש
• מחיר יין: על מגילת אסתר (ק)
• קרני ראם
• שו"ת הרמ"א (ק)
• תורת העולה: על המקדש והקורבנות (ק1/ק2/ק3)
• תורת חטאת: דיני איסור והיתר (ק)