אביו: ר' שלמה.
אשתו: רוזה.
בניו: ר' יהודה לייב, ר' יצחק, ר' ישראל, ר' משה, ר' שלמה.
בנותיו: ג'אטל, חוה דבורה [דאבריש], ליפשה.
סבא: ר' נתן מהורודנא בעל "מבוא שערים" (מצד אביו).
מתלמידיו: ר' ברכיה ברך שפירא (בעל "זרע ברך"), ר' שבתי הכהן [הש"ך].

נולד בשנת ה'שמ"ה בפולין ונקרא על שם סבו.
מילדותו שקד על לימוד ש"ס, פוסקים ותורת הנסתר. נודע בכושר זיכרונו המופלא וידע בעל פה את התלמוד בבלי, פוסקים, תוספות, רי"ף [ר' יצחק אלפסי] והטור. ערך סיגופים ותעניות, ניכר במידותיו הנעלות ובנועם הליכותיו ולמד גם פילוסופיה, פיזיקה ודקדוק.
עבר להתגורר בקזימיירז' [קוזמיר] (פולין) ובשנת ה'שס"ה נשא לאישה את בתו של הגביר ר' משה ג'ייקוביץ יעקליש שדאג לפרנסתו ובנה עבורו בית כנסת המכונה "על הגבעה" על מנת שיוכל לשקוד על לימוד התורה ולייסד ישיבה.
לאחר פטירת המקובל משה מרדכי מרגליות בי' כסלו ה'שע"ז מונה במקומו כרב, דרשן וראש ישיבה בעיר קראקא (פולין) אך היות והיה עשיר גדול ובעל נכסים לא נטל משכורת מהקהילה. בחתימתו על מסמכים הדגיש את מוצאו ממשפחה מיוחסת וחתם 'נתן בן לא"א מהר"ר שלמה שפירא'. התפרסם כקדוש וטהור ומגדולי המקובלים בדורו ואלפי תלמידים נהרו לישיבתו. כל חצות לילה ערך 'תיקון חצות' וקונן על חורבן בית המקדש ועל ישראל הפזורים בגולה, ערך סיגופים, זכה לגילויי אליהו הנביא וכאשר הזכירו לפניו שם של חולה מיד החולה התרפא.
כתב 1,000 פירושים על אות "א" זעירה הכתובה במילה "ויקרא" שבתורה, 15 ספרים על תורת הנגלה והנסתר, ביאורים על – הרי"ף, הרמב"ם, הלכה, טורים ותוספות ובכישרונו המיוחד גילה בפירושיו גימטריות.
השיא את בתו לר' ישעיה מהילדסהיים.
ביום רביעי שנת ה'שצ"ג השיב את נשמתו ליוצרה.
מספריו:
• חידושי אנשי שם: על הרי"ף
• מגלה עמוקות (ק1/ק2)

התמונה באדיבות K. Bielawski