אביו: רבן שמעון בן גמליאל [השני].
בניו: רבן גמליאל [הבכור] ור' שמעון.
סבא: רבן גמליאל דיבנה (מצד אביו).
מוריו: ר' אלעזר בן שמוע, ר' יהודה בר אלעאי, ר' יהושע בן קרחה, ר' יוסי בן חלפתא, התנא ר' יעקב בן קרשי, ר' מאיר, ר' נתן הבבלי, רבן שמעון בן גמליאל (אביו), ר' שמעון בר יוחאי [רשב"י].
מתלמידיו: אבדן, אילפא, ר' אפס, בר קפרא, רבן גמליאל (בנו), ר' הושעיא, ר' חנינא בר חמא, ר' יוחנן, יוסף חפני, ר' ינאי, לוי, רב, שמואל, ר' שמעון (בנו), שמעון אפרתי.

בנו הבכור של רבן שמעון נולד בי' תשרי שנת ג'תתפ"ב 'יום שמת רבי עקיבא נולד רבי וקראו עליו פסוק זה וזרח השמש ובא השמש' (מדרש רבה קהלת פרשה א'/ה'). הינו צאצא משפטיה בן אביטל אשת דוד המלך, דור שביעי להלל הזקן.
היות והיה גדול בעיני בני דורו נקרא בשם "רבי" [כלומר "המורה"] והכל ידעו למי הכוונה, בשם "רבינו" וכן בתואר שלא זכה שום תנא או אמורא – "רבנו הקדוש" כיון ומימיו לא הסתכל במילה שלו ולא הכניס את ידו תחת האבנט (תלמוד בבלי שבת קי"ח/ב').
'כשנולד רבי גזרו שלא למול ואביו ואמו מלוהו שלח קיסר והביאו לרבי ואמו לפניו והחליפתו אמו באנטונינוס והניקתו עד שהביאתו לפני קיסר ומצאוהו ערל ופטרום לשלום ואמר אותו הגמון אני ראיתי שמלו את זה אלא הקדוש ברוך הוא עושה להם נסים בכל עת וביטלו הגזרה' (תלמוד בבלי תוספות עבודה זרה י'/ב').
בצעירותו למד בישיבת ר' אלעזר בן שמוע ובישיבת רשב"י [רבי שמעון בר יוחאי] בתקוע הגלילית (תלמוד בבלי מנחות ע"ב/א'). לאחר פטירת רשב"י למד אצל אביו בצוותא עם ר' אלעזר [בן רשב"י] שעלה בלימודו עליו 'חלש דעתיה דרבי אתא אמר ליה לאבוה אמר ליה בני אל ירע לך שהוא ארי בן ארי ואתה ארי בן שועל' (תלמוד בבלי בבא מציעא פ"ד/ב'). לאחר שזוגתו נפטרה ביקש לשאת לאישה את אלמנת חברו – ר' אלעזר בן רשב"י, 'שלחה ליה כלי שנשתמש בו קודש ישתמש בו חול... שלח לה נהי דבתורה גדול ממני אבל במעשים טובים מי גדול ממני שלחה ליה בתורה מיהא גדול ממך לא ידענא במעשים ידענא דהא קביל עליה יסורי' (תלמוד בבלי בבא מציעא פ"ד/ב'), על כן נשא אישה אחרת (תלמוד בבלי כתובות ק"ג/א').
לאחר פטירת אביו החל בשנת ג'תתק"י לכהן כנשיא הסנהדרין וריש מתיבתא (תלמוד בבלי נדה י"ד/ב') שהקים בבית שערים (תלמוד בבלי סנהדרין ל"ב/ב') – מקום מושב הסנהדרין (תלמוד בבלי ראש השנה ל"א/ב'). הסתובב בין הישובים בארץ ישראל ונדד לארצות שונות בכדי לתקן תקנות שונות ולהורות את דיני התורה (תלמוד בבלי שבת מ"ו/א'), אליהו הנביא נגלה אליו לעיתים תכופות (תלמוד בבלי בבא מציעא פ"ה/ב') ובביתו דברו לשון הקודש צחה (תלמוד בבלי ראש השנה כ"ו/ב').
'ארוך בדורו הוה' (תלמוד בבלי נדה כ"ד/ב'), אסתניס (תלמוד ירושלמי פסחים פרק י' הלכה א') ועשיר מופלג. למרות עושרו הגדול נודע בענוותנותו ולא בוש לומר שדברי החולקים עליו צדקו מדבריו (תוספתא מנחות פרק שמיני). פיזר הון עצום על מנת לבטל גזרה שהטילו על בית רבי [בית הנשיא] להקריב [מס ודורון למלך] שור של פטם ביום אידם (תלמוד בבלי עבודה זרה ט"ז/א'). 'פתח אוצרות בשני בצורת אמר יכנסו בעלי מקרא בעלי משנה בעלי גמרא בעלי הלכה בעלי הגדה אבל עמי הארץ אל יכנסו דחק רבי יונתן בן עמרם ונכנס אמר לו רבי פרנסני אמר לו בני קרית אמר לו לאו שנית אמר לו לאו אם כן במה אפרנסך אמר לו פרנסני ככלב וכעורב פרנסיה בתר דנפק יתיב רבי וקא מצטער ואמר אוי לי שנתתי פתי לעם הארץ אמר לפניו רבי שמעון בר רבי שמא יונתן בן עמרם תלמידך הוא שאינו רוצה ליהנות מכבוד תורה מימיו בדקו ואשכח אמר רבי יכנסו הכל' (תלמוד בבלי בבא בתרא ח'/א'). היה בקי בחכמת הרפואה (תלמוד בבלי ברכות מ"ד/ב'), בחכמת הטבע (תלמוד בבלי יבמות פ'/ב') ובחכמת העיבור (תלמוד בבלי פסחים צ"ד/ב'). תפילתו הייתה בכוונת הלב, התקשט בבגדים לפני התפילה והתפלל אחת לשלושים יום היות ותורתו הייתה אומנותו (תלמוד בבלי ברכות י"ג/ב'). היה שונה את תלמודו בשלושה עשר פנים ולימד את ר' חייא שבעה מהם. כשחלה ושכח תלמודו, החזיר לו ר' חייא את השבעה שלימדו אך ששה נשתכחו (תלמוד בבלי נדרים מ"א/א'). 'ישן ביום אך שיתין נשמי' (תלמוד בבלי סוכה כ"ו/ב') ואכל חולין בטהרה (תלמוד בבלי פסחים ל"ד/א').
'עגלא דהוו קא ממטו ליה לשחיטה אזל תליא לרישיה בכנפיה דרבי וקא בכי אמר ליה זיל לכך נוצרת אמרי הואיל ולא קא מרחם ליתו עליה יסורין' (תלמוד בבלי בבא מציעא פ"ה/א') וחשש בשיניו במשך 13 שנה. 'כולהו שני יסורי דרבי לא איצטריך עלמא למיטרא' (תלמוד בבלי בבא מציעא פ"ה/א') 'לא מתה חיה בארץ ישראל ולא הפילה עוברה בארץ ישראל' (תלמוד ירושלמי כלאים פרק ט' הלכה ג'). 'יומא חד הוה קא כנשא אמתיה דרבי ביתא הוה שדיא בני כרכושתא וקא כנשא להו אמר לה שבקינהו כתיב ורחמיו על כל מעשיו אמרי הואיל ומרחם נרחם עליה' (תלמוד בבלי בבא מציעא פ"ה/א'). 'לסוף תלת עשרתי שניא ותלתתוי יומיא עאל אליהו לגביה בדמות רבי חייא רובה אמר ליה מה מרי עביד אמר ליה חד שיניי מעיקרא לי אמר ליה חמי לה לי וחמי לה ליה ויהב אצבעתיה עלה ואינשמת' (תלמוד ירושלמי כלאים פרק ט' הלכה ג').
לימד תורה את הקיסר אנטונינוס 'הוה ליה ההיא נקרתא [מערה] דהוה עיילא מביתיה לבית רבי... אמר ליה בעידנא דאתינא לא נשכח גבר קמך' וכל יום הקיסר שלח לו שקים מלאים זהב מכוסים בחטים (תלמוד בבלי עבודה זרה י'/ב').
ר' אפס שימש כסופרו (בראשית רבה פרשה ע"ה/ה') והאמורא שמואל ירחינאי שהיה בקי במולד הלבנה שימש כרופאו.
הבחין כי תלמידים מתמעטים והולכים, התרבו המחלוקות בין חכמי הדור וישראל מתגלגלים והולכים לקצוות תבל על כן כינס את כל חכמי דורו והחל לקבץ כל השמועות, הדינים, הביאורים והפירושים ששמעו ממשה רבנו ושלימדו בית-דין שבכל דור ודור וחיבר את המשנה בסגנון נוח וקצר כמו שלמד רבי מאיר מרבי עקיבא הנקראת בקיצור גם ש"ס [ששה סדרים].
השיא אחת מבנותיו לבן אלעשה [מחכמי כפר עכו] (תלמוד בבלי נדרים נ"א/א'). הבטיח לנכדו [בן בתו] של ר' טרפון 'אי הדרת בך יהיבנא לך ברתאי הדר ביה איכא דאמרי נסבה וגירשה איכא דאמרי לא נסבה כלל' (תלמוד בבלי בבא מציעא פ"ה/א'). רצה להשיא את בנו (ר' שמעון) לבתו של רבי חייא אולם טרם הנישואין נפטרה והשיא אותו עם בתו של ר' יוסי בן זימרא (תלמוד בבלי כתובות ס"ב/ב').
'אמר הרבה תורה למדתי מרבותי ומחברי יותר מהם ומתלמידי יותר מכולן' (תלמוד בבלי מכות י'/א').
'הסתכל בשלושה דברים, ואין אתה בא לידי עברה, דע מה-למעלה ממך, עין רואה ואוזן שומעת, וכל-מעשיך בספר נכתבים' (אבות ב'/א').
'אל ישתה אדם בכוס זה ויתן עיניו בכוס אחר' (תלמוד בבלי נדרים כ'/ב').
'כיון דחלש אמטיוהי לציפורי דמדליא [שיושבת בראש ההר כציפור] ובסים אווירא' (תלמוד בבלי כתובות ק"ג/ב' – ק"ד/א'), התגורר בציפורי 17 שנה (תלמוד ירושלמי כלאים פרק ט' הלכה ג') 'ומקום מוכן לו בבית שערים' (תלמוד בבלי כתובות ק"ג/ב'). 'כשחלה רבי נכנס רבי חייא אצלו ומצאו שהוא בוכה אמר לו רבי מפני מה אתה בוכה... אמר ליה אנא אתורה ומצוות קא בכינא' (תלמוד בבלי כתובות ק"ג/ב').
'ארבעה דברים צווה רבינו הקדוש את בניו 1. אל תדור בשכנציב משום דליצני הוו ומשכו לך בליצנותא 2. ואל תשב על מטת ארמית איכא דאמרי דלא תיגני בלא קרית שמע ואיכא דאמרי דלא תינסב גיורתא ואיכא דאמרי ארמאית ממש... 3. ואל תבריח עצמך מן המכס... 4. ואל תעמוד בפני השור בשעה שעולה מן האגם' (תלמוד בבלי פסחים קי"ב/ב').
טרם פטירתו בשנת ג'תתקמ"ח 'אמר לבני אני צריך נכנסו בניו אצלו אמר להם הזהרו בכבוד אמכם נר יהא דלוק במקומו שולחן יהא ערוך במקומו מטה תהא מוצעת במקומה יוסף חפני שמעון אפרתי הם שמשוני בחיי והם ישמשוני במותי... אמר להן לחכמי ישראל אני צריך נכנסו אצלו חכמי ישראל אמר להן אל תספדוני בעיירות והושיבו ישיבה לאחר שלושים יום שמעון בני [יהיה] חכם גמליאל בני [יהיה] נשיא חנינא בר חמא ישב בראש... אמר להן לבני קטן [ר' שמעון] אני צריך נכנס רבי שמעון אצלו מסר לו סדרי חכמה אמר להן לבני גדול [רבן גמליאל] אני צריך נכנס רבן גמליאל אצלו ומסר לו סדרי נשיאות אמר לו בני נהוג נשיאותך ברמים זרוק מרה בתלמידים... גזרו רבנן תעניתא ובעו רחמי... סליקא אמתיה דרבי לאיגרא אמרה עליונים מבקשין את רבי והתחתונים מבקשין את רבי יהי רצון שיכופו תחתונים את העליונים כיון דחזאי כמה זימני דעייל לבית הכסא [דחולי מעיים הוה ליה] וחלץ תפילין ומנח להו וקמצטער אמרה יהי רצון שיכופו עליונים את התחתונים ולא הוו שתקי רבנן מלמיבעי רחמי שקלה כוזא שדייא מאיגרא [לארעא] אישתיקו מרחמי ונח נפשיה' (תלמוד בבלי כתובות ק"ג/א' – ק"ד/א').
'בשעת פטירתו של רבי זקף עשר אצבעותיו כלפי מעלה אמר ריבונו של עולם גלוי וידוע לפניך שיגעתי בעשר אצבעותי בתורה ולא נהניתי אפילו באצבע קטנה [מהעולם הזה] יהי רצון מלפניך שיהא שלום במנוחתי יצתה בת קול ואמרה יבא שלום ינוחו על משכבותם' (תלמוד בבלי כתובות ק"ד/א').
'אותו יום שמת רבינו הקדוש יום שישי וערב שבת היה... והוליכו אותו לבית שערים' (תלמוד ירושלמי כלאים פרק ט' הלכה ג') וספדוהו שלשים יום לילה ויום מכאן ואילך ספדוהו אך ביממא עד י"ב חודש.
לאחר פטירתו 'כל בי שמשי [ערב שבת] הוה אתי לביתיה ההוא בי שמשא אתאי שבבתא קא קריה  אבבא אמרה אמתיה שתיקו דרבי יתיב כיון דשמע שוב לא אתא שלא להוציא לעז על צדיקים הראשונים' (תלמוד בבלי כתובות ק"ג/א').
מספריו:
• ששה סדרי משנה (ק)